En el año 535, la armada del Imperio Romano de Oriente, guiada por el general Belisario, en el curso de la guerra c.d greco-gótica, desembarca en Sicilia conquistándola rápidamente: comienza así, bajo el reinado del emperador Justiniano, la dominación bizantina de la isla, caracterizada, al menos en el primer siglo, por una cierta tranquilidad, que, no obstante, no frena la decadencia. Entre los siglos VI y VII, Agrigento mantiene una discreta vitalidad en algunos barrios de la zona helenístico-romana, su puerto sigue siendo frecuentado hasta los años precedentes a la conquista musulmana y, más allá del Emporium, en las cercanías sobreviven igualmente populosos suburbios.

Es justamente en uno de estos suburbios, llamado de los Pretorianos, donde nace en el año 559 Gregorio, hijo de los acomodados y píos agrigentinos Caritone y Deodata. Cuando cumplió 8 años, sus padres lo presentaron ante el entonces obispo Potamione, para que fuese educado en la piedad y las letras. A los 19 años, sintiéndose llamado por la vida monástica y alentado por el deseo de visitar Tierra Santa, se traslada a Jerusalem donde se hace monje y se dedica a las letras sagradas con provecho; de aquí se mudó a Constantinopla y posteriormente al monasterio de S. Saba en Roma, donde pudo mostrar su sabiduría y su insigne doctrina. Cuando quedó vacante la sede del obispado de Agrigento, y habiendo diversas facciones en lucha por la sucesión, fue el propio Papa el que designó obispo al aún treintañero Gregorio. Las facciones opositoras del clero, cesaron toda hostilidad, aliándose en contra de él y calumniándolo, acusándole de relaciones con una mujer de costumbres ligeras. Conducido a una prisión en Roma, tras un proceso que duró dos años, Gregorio fue absuelto, volvió a Agrigento a ejercitar su obispado y aquí murió en el año 630. San Gregorio Agrigentino es sin duda la figura más representativa de la cultura agrigentina del periodo bizantino, fundamentalmente por su exégesis del Eclesiastes, considerado el libro más difícil de la Biblia, que interpreta de un modo completamente original mostrando gran doctrina y profundo conocimiento de la filosofía griega y de Aristóteles en particular.

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Se atribuye al propio San Gregorio la transformación en iglesia del Templo llamado de la Concordia, tras haber sido profanada por el usurpador Lucio la catedral preexistente, y así, inconscientemente, permitió la conservación del susodicho monumento hasta nuestros días, mientras los otros templos fueron sistematicamente destruídos en el mismo periodo histórico. Fueron los bizantinos los que introdujeron en Sicilia un edicto emitido por el emperador Teodosio en el año 393 que preveía la destrucción de los templos paganos o su eventual transformación en iglesias cristianas; posibilidad esta última de la que se benefició en Agrigento solo el templo de la Concordia.

Mientras el Mediterráneo central permaneció bajo el control bizantino, Agrigento gozó si no de prosperidad, al menos de seguridad; pero cuando, a partir de la segunda mitad del s. VII se hicieron más intensas las correrías de los musulmanes establecidos en el norte de África, la población se trasladó gradualmente para vivir sobre aquella parte de la ciudad que correspondía a la antigua acrópolis y a lo largo de sus laderas, dando origen a un asentamiento troglodítico menos visible y más fácilmente defendible (en el barrio llamado hoy “balatizzo”).